Pädiatrie: Die Kindermedizin führt zumeist ein Schattendasein
Anneliese Lang hat einiges mit ihren Kindern durchgemacht. Ihr erstes starb, gerade ein Jahr alt, an einer Virusinfektion. Der später geborene Sohn hatte ebenfalls gesundheitliche Probleme, deren Ursachen zunächst völlig unklar waren. „Wir sind von einem Ambulatorium ins andere gezogen, und nach sechs Jahren bekamen wir die Diagnose Cystische Fibrose“, sagt Lang: „Die durchschnittliche Lebenserwartung betrug elf Jahre, und ich habe vierjährige Kinder im Spital kennengelernt, die schon am Ende ihrer Lebenszeit waren.“
Cystische Fibrose (CF) ist ein Gendefekt, mit dem in Österreich etwa jedes 2000. Kind zur Welt kommt. Ein Gen namens CFTR bewirkt, dass sich zäher Schleim in lebenswichtigen Organen wie der Lunge anlagert und dort Infektionen begünstigt. Doch Langs Sohn bekam die schwere Krankheit in den Griff: Er ist heute längst erwachsen und leidenschaftlicher Sportler. „Er hat sich sein Leben zurückerobert“, erzählt Lang, die auch als Obfrau der CF-Hilfe Wien fungiert.
Große Fortschritte in der Kindermedizin haben es möglich gemacht, dass die CF-Patienten nicht alle als Kleinkinder sterben. In Österreich ist etwa die Hälfte der CF-Patienten bereits im Erwachsenenalter. Mittlerweile können die Symptome gut gelindert, in manchen Fällen kann teils sogar das ursächliche Problem behoben werden. Auch wenn die Krankheit für Betroffene immer noch eine schwere Bürde ist – man hat Therapien speziell für Kinder entwickelt und verzeichnet damit beachtliche Erfolge.
Kleine Erwachsene?
Doch in den meisten Bereichen führt die Kindermedizin ein Schattendasein. Es gibt bestenfalls in Ansätzen Medikamente, die für Kinder maßgeschneidert sind. So verblüffend es klingen mag: Zumeist müssen Ärzte die Jüngsten behandeln, als seien sie kleine Erwachsene. In der klinischen Forschung wurden Kinder über Jahrzehnte kaum beachtet, und deshalb gibt es nur wenige eigens für Kinder zugelassene Arzneimittel. Die Ärzte müssen sich meist damit behelfen, Erwachsenenmedizin in reduzierten Dosen zu verwenden. Das jedoch ist nicht mehr als eine Notlösung.
Gerade in den schwierigsten oder gar lebensbedrohlichen Situationen hat der Kinderarzt kaum bei Kindern getestete Medikamente zur Verfügung, erklärt Christoph Male von der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde an der Medizinischen Universität Wien. Kommt ein Kind etwa wegen eines Infekts zu einer ambulanten Behandlung, kann er immerhin in vier von zehn Fällen ein für Kinder zugelassenes Medikament verschreiben. „Bei einem Schulkind, das wegen einer Mandelentzündung ein Antibiotikum braucht, gibt es in den meisten Fällen sogar eines, das für den Altersbereich zugelassen ist“, sagt er. Liege ein Kind aber zum Beispiel nach einer Operation mit einer schweren Ganzkörperinfektion auf der Intensivstation, gebe es keine speziellen Medikamente. In der pädiatrischen Intensivmedizin sind 70 Prozent der benötigten Arzneimittel nicht für Kinder zugelassen. Noch krasser ist die Situation in der Neugeborenenmedizin: Hier sind es neun von zehn.
„Für den Kinderarzt ist dies tägliche Routine, und natürlich haben wir gelernt, damit umzugehen“, sagt Male. „Zumindest in der Vergangenheit war der übliche Zustand, dass in der Produktinformation eines Medikaments steht: Soll nicht bei Kindern verwendet werden. Wir mussten es trotzdem verwenden“, so Male: „Schon während der Ausbildung gewöhnt sich der Kinderarzt daran, die Dosierungen von seinen Kollegen zu erfragen.“ Auch pädiatrische Lehrbücher würden teilweise Dosierempfehlungen beinhalten. „Das Schwierigste ist, die Daten gut und verlässlich zur Verfügung zu haben und die Spreu vom Weizen zu trennen“, meint Male. Die meisten Informationen seien Erfahrungsberichte aus Einzelfällen, die in einem Fall passen können, in einem anderen aber nicht. Immerhin gebe es mittlerweile bei einigen Produktinformationen Dosierungsempfehlungen für Kinder, auch wenn sie für diese gar nicht explizit zugelassen sind. „Das Problem ist nur, dass dies meist nicht für jeden Altersbereich gilt“, erklärt der Kinderarzt. Für Jugendliche seien die Informationen oft ausreichend, bei den Jüngeren hingegen selten.
Je kleiner ein Kind ist, desto größer sind die Unterschiede. (Kinderarzt Christoph Male)
Da Kinder eben nicht einfach kleine Erwachsene sind, könne man die passende Dosierung auch nicht einfach mit ein paar hübschen Formeln von Erwachsenen herunterrechnen. „Die Mechanismen, die für die Aufnahme der Arzneimittel im Körper, ihre Verteilung und Verstoffwechslung wichtig sind, sind im sich entwickelnden Organismus eines Kindes noch weniger ausgereift“, erklärt Male. Gemessen an der aliquoten Dosis könne der Wirkspiegel bei einem Kind ganz unterschiedlich sein, weil etwa ein Aufnahmemechanismus im Darm anders funktioniert. „Je kleiner ein Kind ist, desto größer sind die Unterschiede“, erklärt der Mediziner.
In den 1950er-Jahren habe man zum Beispiel Kindern mit Gehirnhautentzündung das Antibiotikum Chloramphenicol verabreicht. Die Dosis war mangels besseren Wissens vom Niveau Erwachsener heruntergerechnet. „Es wurde im Körper von Babys und Kleinkindern ähnlich aufgenommen wie bei Erwachsenen, die Verweildauer im Körper ist bei ihnen aber länger“, so Male. Damit erzielte man einen viel höheren Wirkspiegel, und die Kinder litten an schwersten Nebenwirkungen. Viele starben sogar am Grey-Baby-Syndrom, das durch die Anhäufung von Chloramphenicol-Abbauprodukten hervorgerufen wird.
Doch selbst bei der passenden Wirkdosis kann es sein, dass die Wirkung auf die Organe anders als bei Erwachsenen ist, zum Beispiel bei Aspirin. „Bei einem Wirkspiegel, der bei Kindern annähernd den gleichen schmerzmindernden Effekt haben sollte, kann es zum Reye-Syndrom führen“, sagt Male. „Dies ist ein vorübergehendes Versagen der Leberfunktion.“ Auch akute Gehirnschäden sind möglich. Bei Kortison wiederum hat sich herausgestellt, dass es für Kinder schlecht geeignet ist, weil es das Wachstum stört – Etwa in der Pubertät müsse man daher bei möglichen Behandlungen pausieren.
Grundproblem der Rentabilität
Auch bei spezifischen Erkrankungen des Kindesalters gibt es nicht ausreichend Medikamente. Dazu zählen Komplikationen einer Frühgeburt, Entwicklungsstörungen und angeborene Stoffwechselerkrankungen, die sich im frühen Kindesalter manifestieren und bewirken, dass viele Betroffene das Erwachsenenalter gar nicht erreichen. Das Grundproblem: Aufgrund der relativ kleinen Patientengruppen ist es für Pharmaunternehmen nicht rentabel, solche Medikamente zur Zulassung zu bringen. „Das klingt jetzt so, als wären diese Firmen böse und würden nicht für die Kinder sorgen, aber es ist ein enormer Aufwand, einen Wirkstoff durch alle klinischen Studien und durch den Zulassungsprozess zu bringen. All dies muss finanziell wieder eingespielt werden“, sagt Male. Für oftmals schmale Indikationen wie Kinderkrankheiten wäre dies ohne Unterstützungen nicht möglich.
Im Jahr 2000 hat die EU deshalb Anreize geschaffen, auch für kleine Patientengruppen sogenannte Orphan-Drugs (Waisenmedikamente) zu entwickeln: Es gibt dafür Forschungsfördergelder, die Genehmigungsverfahren wurden erleichtert und das Exklusivrecht auf die Herstellung und Vermarktung verlängert. Immerhin die Hälfte der Orphan-Indikationen betreffen Kinder. Noch wichtiger für die Jüngsten ist die 2007 in Kraft getretene Kinderarzneimittelverordnung der EU. Sie unterstützt die Pharmaunternehmen nicht nur, in den Nischenbereich Pädiatrie zu investieren, sondern kann sie bei neuen Medikamenten sogar dazu zwingen. Wollen die Unternehmen einen Wirkstoff neu auf den Markt bringen oder die Zulassung für Erwachsene erweitern, müssen sie auch Studiendaten für Kinder vorlegen.
„Die EU-Richtlinie schreibt vor, dass Kinder aller Altersstufen in klinischen Studien eingeschlossen werden müssen“, erklärt Jan Oliver Huber, Generalsekretär des Verbands der pharmazeutischen Industrie Österreichs (Pharmig). Dies gilt freilich nur, wenn kinderspezifische Anwendungen möglich sind, also etwa nicht bei Alzheimer-Wirkstoffen. „Das bedeutet zwar eine zusätzliche Verpflichtung für die Pharmaindustrie und kostet durch die aufwendigen Bedingungen viel Geld, unterstützt aber, was wir als Gesellschaft erreichen wollen: wirksame und sichere Arzneimittel auch für Kinder“, sagt Huber.
Neue Verordnungen
„Bei einem neuen Wirkstoff müssen die Pharmafirmen nun schon früh im Lauf der Entwicklung an die europäische Arzneimittelbehörde (EMA) herantreten und mit ihrem pädiatrischen Komitee (PDCO) einen Entwicklungsplan für Studien mit Kindern vereinbaren“, erklärt Male, der Delegierter Österreichs in dem Komitee ist. Durch diese Verordnungen sei einiges in Gang gekommen, auf die Resultate müsse man freilich noch warten, denn die Entwicklung eines Medikaments dauert bekanntermaßen einige Zeit. Die Richtlinie beinhaltet auch Anreize, bei solchen Medikamenten, die bereits für Erwachsene in Verwendung sind, zusätzlich eine Zulassung für Kinder anzustreben.
Insgesamt seien in den ersten sieben Jahren nach Inkrafttreten der EU-Verordnung immerhin mehr als 1800 Anträge für Entwicklungspläne eingegangen und aktuell 814 solcher Pläne bereits vereinbart worden. Inzwischen wurde zum Beispiel eine Reihe von Blutdruckmedikamenten für Kinder zugelassen.
Voraussetzung für diese Entwicklung sei auch „eine Änderung des gesellschaftlichen Grundkonsens, dass Kinder nicht aus der klinischen Forschung herausgelassen werden sollen“, so Huber. Die Industrie könne schließlich nicht eigenmächtig entscheiden, Kinder in Studien einzubeziehen, dazu sei auch das Einverständnis der Eltern, Kinder und behandelnden Ärzte erforderlich. Doch in der Öffentlichkeit mangelt es noch an der Akzeptanz von klinischen Studien bei Kindern, auch aus historischen Gründen.
Dabei werden nicht, wie gerne gemutmaßt wird, gesunde Kinder mit „irgendwelchen frühen Medikamenten“ beforscht, erklärt Ruth Ladenstein, Onkologin am St. Anna Kinderspital in Wien. Vielmehr werden die Wirkstoffe in Zellen, im Tierversuch und bei Erwachsenen getestet, bevor man Kinder in der jeweiligen Erkrankungsgruppe behandelt. „In der Krebstherapie sind dies zum Beispiel Kinder, bei denen bei bewährten Therapiemaßnahmen mit Standardmedikamenten kein bleibender Erfolg erzielt werden konnte“, sagt sie. In einem ersten Studienschritt tasten sich die Mediziner zunächst in Anlehnung an die Erwachsenendosis je nach Alter, Körpergröße und Gewicht des Kindes an die richtige Dosis heran. Dann wird in einem zweiten Studienschritt geklärt, ob die Medikamente bei Kindern die erwünschte Wirkung erzielen. Natürlich hat man etwaige Nebenwirkungen im Auge. Schließlich vergleicht man die Therapieerfolge von neuen Wirkstoffen gegenüber etablierten Medikamenten. „Placebos muten wir den Kindern nicht zu, das wäre zum Beispiel bei krebskranken Kindern ethisch nicht vertretbar“, so die Ärztin.
Etablierung der Kindermedizin als "sportliche Aufgabe"
Ladenstein leitet das Kinderforschungsnetzwerk „O.K.ids“, das seit drei Jahren die Zusammenarbeit von Kinderärzten und Pharmaunternehmen bei klinischen Studien unterstützt. „Unser Ziel ist es, Studien an Kindern in Österreich zu fördern“, sagt sie. Damit bekomme man etwa Zugang zu Medikamenten, die noch gar nicht auf dem Markt sind. Zum Beispiel bei Stoffwechselerkrankungen könnte man so die Patienten möglichst früh behandeln, im besten Fall, bevor sich das Krankheitsbild manifestiert und dauerhafte Schäden entstehen. Die Auftragsforschungsinstitute der Pharmakonzerne würden jedoch klinische Studien vorzugsweise in größeren Ländern wie Großbritannien, Frankreich und Deutschland durchführen, weil sie dort leichter die nötige Zahl an Patienten rekrutieren können. Österreich als Standort für medizinische Studien für Kinder zu etablieren, sei daher „eine sehr sportliche Aufgabe“, so Ladenstein.
Welche Erfolge für Kinder entwickelte Medikamente bringen können, zeigt sich in der CF-Therapie. „Seit dem Sommer 2012 ist ein Medikament zugelassen, das bei bestimmten CF-Patienten die Ursache der Krankheit bekämpft“, erklärt Sabine Renner von der Cystischen-Fibrose-Ambulanz am Wiener AKH. Bei sogenannten Klasse-drei-Mutationen kann das fehlfunktionierte Eiweiß so aktiviert werden, dass zumindest 15 Prozent der Funktion wiederhergestellt werden. „Das ist, was wir uns für alle CF-Patienten wünschen würden“, sagt Renner. Mit Unterstützung der US-amerikanischen CF-Gesellschaft testete dafür ein großes Unternehmen Hunderttausende Substanzen. Auch für die häufigste CF-Variante „Delta F508“ gibt es neuerdings positive Studienergebnisse für ein Kombinationsmedikament, das die Funktion des defekten Eiweißstoffes zum Teil wiederherstellt. Für die anderen CF-Patienten gibt es zwar keine ursächliche Therapie, aber die Symptome können heute meist wirkungsvoll bekämpft werden. „Das funktioniert so gut, dass die Kinder teilweise Wettkampfsport betreiben können“, erklärt Renner. Die meisten Medikamente wurden extra für CF entwickelt und finden sogar bei anderen Patientengruppen Verwendung. Warum es hier so gut läuft? „Vielleicht weil CF unter den seltenen Erkrankungen im Kindesalter die häufigste ist“, meint Renner. An der CF-Therapie würde sowohl in den USA als auch Europa viel geforscht – und vor allem jenseits des Atlantiks viel Geld von Wohltätigkeitsorganisationen lukriert.
Auf Privatinitiative angewiesen sind auch die „Schmetterlingskinder“. Sie leiden unter der Erbkrankheit Epidermolysis bullosa (EB), bei der die Hautschichten nicht gut miteinander verbunden sind. Diese Kinder sind von Wunden und Narben übersät, bekommen oft Hautkrebs und müssen ständig Schmerzen aushalten. Betroffene Eltern gründeten in Österreich die Selbsthilfeorganisation „Debra“. Weil keine neuen Therapien in Sicht waren, konzentrierten sich die Angehörigen auf Fundraising und schafften es, in Salzburg ein Spital samt Labors und Ausbildungsprogramm zu finanzieren. Sie können heute sogar die Grundlagenforschung fördern – darunter Projekte, die darauf abzielen, wie man das schadhafte Gen durch Stammzelltherapie ersetzen könnte.